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系统性红斑狼疮(SLE)、肾衰规律血液透析的患者反复全血细

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    发表于 2017-10-30 16:33:34 | 显示全部楼层 |阅读模式
           病历摘要
          
    患者,女,53岁,因发现“全血细胞减少1年,加重半个月”入院。 
      患者15年前因水肿、蛋白尿,经肾穿病理检查后确诊为“系统性红斑狼疮(SLE),Ⅳ型狼疮性肾炎”。不规律口服泼尼松以及先后用环磷酰胺(CTX,累积量4.2 g)、环孢素A(CsA)、雷公藤等免疫抑制剂治疗。3年前因右眼视网膜脱离,患者自行停用泼尼松和CsA,仅服用雷公藤。1年前因“右乳腺癌”,接受根治术治疗,术后局部放疗25次(总量56 Gy)。术前WBC(2.39~3.6)×109/L,RBC(2.53~4.16)×1012/L、Hb(85~104)g/L,PLT(57~78)×109/L,血肌酐(SCr)3.83~4.53 mg/dl(正常值<1.5 mg/dl),未诊治。放疗后血象无明显变化。4个月前检查发现病人SCr升至 11.2 mg/dl,此后开始规律血透(5次/2周,肝素抗凝)。半个月前,患者的血细胞进一步降低:WBC 1.07×109/L,Hb 65 g/L,RBC 2.5×1012/L,PLT 48×109/L,伴乏力。查体无阳性发现。 
        分析
          
    全血细胞减少的原因可概括为血液系统疾病所致和继发于非血液系统疾病两大类。结合本病例特点,我们考虑有以下可能:(1)狼疮活动 患者有明确的SLE史,治疗不规律,是否有狼疮活动的可能?应进一步检查狼疮活动指标。(2)营养性贫血 患者曾应用激素及多种免疫抑制剂,又经长期血透,应注意有无铁及维生素摄入不足或吸收不良,导致的全血细胞减少。(3)骨转移癌 患者有明确的乳腺癌病史,应注意有无乳腺癌复发或肿瘤骨转移造成血象改变的可能。(4)药物及放疗等副作用 因患者停用CTX多年,停止放疗1年,故其造成全血细胞减少的可能性较小。(5)其他 血液系统原发肿瘤,感染性疾病如病毒感染、严重结核等,但患者无相关表现,目前支持的证据不多。 
      实验室检查
          
    血清叶酸、维生素B(VitB)12和铁三项均正常;抗核抗体(ANA)+HS1:80(正常值<1:40),抗dsDNA抗体和抗可溶性核抗原抗体(ENA)均阴性;骨髓涂片:骨髓增生活跃,M:E=1.44,粒系各阶段比例及形态正常。红系各阶段比例增多,形态正常。巨核细胞428个,血小板不少。 
      根据患者的上述检查结果可除外营养性贫血、再生障碍性贫血、骨髓异常增生综合征、急性白血病等血液系统原发性疾病和骨转移癌。在排除上述疾病后,应高度怀疑狼疮活动,虽病人的ANA滴度不高、抗dsDNA(-),但抗dsDNA的水平并不能完全作为狼疮活动度的指标。治疗上可选用起效较快的糖皮质激素治疗。但患者曾在应用糖皮质激素后出现明显眼部症状而对于激素应用有较大的顾虑,故门诊医师选用了免疫抑制剂甲氨蝶呤(MTX)治疗。 
      给予患者MTX 7.5 mg 每周2次,在用药4次后,患者血象进一步降低,WBC 0.71×109/L,Hb 58 g/L,PLT 8×109/L,同时出现口腔多发溃疡,遂收入院进一步诊治。 
      入院检查:血WBC 0.18~0.1×109/L,中性粒细胞0.03×109/L,Hb 51~29 g/L,PLT 5~11×109/L。次日夜间患者出现发热,体温最高38℃,无其他伴随症状。予输血小板以及红细胞悬液、促红细胞生成素(EPO)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持治疗,第三代头孢菌素以及甲硝唑、万古霉素抗感染治疗,氢考琥珀酸钠300 mg IV qd,并给予VitB12漱口液含漱以及口腔护理等。入院1周内发热时多次血培养阴性。 
      患者在接受30 mg MTX 2周后出现严重粒细胞缺乏,口腔溃疡是MTX常见的副作用之一,故考虑药物性粒细胞缺乏可能性最大,但仍不能除外狼疮活动的可能,需通过骨髓穿刺来进一步鉴别:药物性粒细胞缺乏多表现为骨髓造血明显抑制,而SLE活动多为骨髓造血活跃。 
      发热是粒细胞缺乏患者常见的并发症。对于粒细胞缺乏合并发热的患者,首先应当尽可能地留取易感染部位的标本,寻找病原学证据(如血、尿、痰等)。但多数患者可能无法找到明确的病原学证据,故抗生素的选用多为经验性方案。本例患者有颈静脉插管和重度口腔溃疡,故在广谱抗假单胞菌抗生素基础上还要加用抗G+菌的万古霉素。同时G-CSF可缩粒细胞缺乏的持续时间、减轻其严重程度、减少抗生素的应用。因尚不能除外存在狼疮活动,所以在强有力抗生素的基础上,加用足量的糖皮质激素。 
      复查病人血ANA、抗dsDNA抗体、自身抗体均阴性,补体正常,骨髓涂片:粒系发育停滞,红细胞大小不等,全片巨核细胞4个,血小板少见。经过上述治疗后,患者口腔溃疡逐渐好转,体温正常。入院后第5日复查血常规WBC 26×109/L,Hb 74 g/L,PLT 30×109/L。 
      因病人狼疮活动指标仍无明显异常,且有明显的骨髓抑制,所以可确定病人的血象变化是MTX的不良反应。但应用MTX之前的血象变化仍考虑与SLE活动有关。因患者应用糖皮质激素后再次出现视物模糊、眼痛等眼部症状,遂将糖皮质激素逐渐减量为口服泼尼松30 mg/d。 
      患者入院后因PLT低一直予无肝素透析。在血小板上升后(94×109/L),于入院第20日开始常规应用达肝素纳(法安明)3500 IU抗凝透析,其后72 h内病人的PLT再次明显下降至51×109/L。复查骨髓:骨髓增生尚可、成熟粒细胞可见中毒颗粒(G-CSF治疗后骨髓象),红系各阶段比例减低、形态大致正常、细胞大小不等、全片巨核细胞不少、血小板少见。 
      患者在用肝素透析后,再次出现PLT明显降低,骨髓未见血小板增生不良,要警惕肝素相关性血小板减少症(HIT),但患者既往曾长期用肝素透析,仅在本次入院应用肝素透析后出现PLT下降,HIT的诊断值得怀疑,仍需进一步随访观察。 
      改用无肝素透析后,病人PLT未进一步下降,病情稳定出院,继续规律血液透析。出院后患者再次尝试肝素透析,又出现了类似反应,PLT下降至25×109/L。此后改用长期无肝素抗凝透析,PLT可稳定于50×109/L。 
      根据多次肝素抗凝透析后血象的变化,考虑HIT诊断成立。 
      讨 论
      患者在整个诊疗过程中,血象出现了3次明显变化,每次变化都有着完全不同的原因。 
      患者在就诊之初,无明确的药物因素,结合其SLE治疗不规律,首先考虑血象变化为狼疮活动的表现。一般人们认为,在SLE患者出现肾功能衰竭并开始规律血透后,狼疮病变会逐渐趋于稳定,活动可能性变小。但事实上,Goo等报告,在开始透析的第一年中,约65%的患者有狼疮活动表现,多表现为血象改变(如全血细胞减少)、皮疹或关节症状等。所以当肾衰的SLE患者出现全身活动的表现时,仍应进行针对原发病的治疗。 
      其次,患者在应用小剂量MTX后出现粒细胞缺乏。为什么仅仅30 mg MTX会造成如此强烈的反应?我们分析这是因为应用MTX时忽略了该患者的肾功能衰竭。进入人体的MTX约35%与血浆蛋白结合,其余游离MTX的90%以上在48hr内以原形经肾脏排出,所以对于肾功能减低者,MTX的毒副作用将远远超过肾功能正常者。更应当引起我们注意的是,普通的血液透析、腹腔透析、血液滤过都无法清除MTX,只有活性炭血液吸附才能将其清除,这也是该患者在应用少量MTX后出现严重毒副反应的原因。国外有文献报道甚至2.5~10 mg MTX即可引发严重的全血细胞减少,甚至导致死亡,因此建议肌酐清除率小于10 ml/min的患者禁用MTX,透析患者同样不宜使用MTX。 
      患者的第3次血象变化是肝素透析后出现PLT减低,考虑为HIT可能性大。HIT是肝素使用中一个严重并发症,死亡率较高。分为两型,1型发生率约占肝素应用者的10%~20%,常出现于用药后第1~5天,PLT一般最低至100×109/L,与血小板抗体无关,临床表现较轻,无血栓栓塞或出血表现。2型的发生率约1%~3%,为自身抗体介导,多见于用药后5~10天或更久,PLT可降低至(30~55)×109/L,约30%~80%患者出现血栓栓塞。HIT诊断主要依赖于临床表现,而实验室检查只是辅助诊断,抗肝素-血小板因子4(H-PF4)抗体阴性或阳性结果都不能排除或确定HIT诊断。结合该患者PLT稳定后再次应用肝素抗凝后同样出现类似问题,临床上HIT诊断成立,应当避免用肝素,包括低分子量肝素,可用无肝素透析或选用枸橼酸等其他抗凝剂透析。 
      点评
          
    此病例为SLE、肾衰规律血液透析的患者,在病程中出现了三次血小板减少。在相同的表象下实质不同,本文分析了每次血小板减少的原因。在正确的诊断指导下,采用相应的治疗后患者的血小板减少得到了满意的控制。

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