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糖皮质激素;股骨头坏死;预防

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发表于 2015-7-14 14:36:16 | 显示全部楼层 |阅读模式

    糖皮质激素治疗在临床治疗中所占的重要地位不言而喻。在收获治疗效果的同时,往往也出现一些不良反应,有些甚至非常严重,激素性股骨头坏死是其中之一。5%~25%应用皮质激素的患者会发生股骨头坏死,在应用激素的 SARS 患者股骨头缺血性坏死发生率更高达53.5%[1]。在我国,激素性股骨头坏死约占非创伤性股骨头坏死的50%。激素性股骨头坏死一旦发生,对患者的生存质量影响严重,治疗非常棘手。在临床治疗不得不用激素,且不得不长期大量使用激素的的情况下,如何避免激素性股骨头坏死值得研究。本文就激素性股骨头坏死的药物预防作一综述。

    激素性股骨头坏死的发病机理不甚清楚,有脂质代谢紊乱、血管内凝血、骨内高压、血管损伤、血液黏度增高、骨质疏松、基因表达异常等等[2,3]。有关激素性股骨头坏死药物预防报道很少,涉及的药物亦不多。综合起来,大概有三类药物,即他汀类调脂药物、抗凝抗血小板和溶栓药物、中药。3类中,研究相对稍多的是他汀类药物和中药。

    1他汀类药物

    他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶的抑制剂,能抑制胆固醇和三酰甘油的合成,降低血清中胆固醇及三酰甘油含量。动物实验发现,辛伐他汀主要通过减轻激素所致的脂肪代谢紊乱来预防股骨头坏死[4,5]。激素加辛伐他汀组和单用辛伐他汀组血清胆固醇及三酰甘油水平均显著低于单用激素组。且这2组中髓内脂肪堆积明显减少,血管通畅。辛伐他汀还能通过其他作用机制预防激素性股骨头坏死。它可使血清骨钙素水平明显升高,而反映破骨细胞活性的血浆抗酒石酸酸性磷酸酶水平显著降低,提示辛伐他汀能阻止糖皮质激素引起骨吸收和促进骨形成,抑制激素所产生的骨代谢紊乱[4]。辛伐他汀还可对抗激素对NO 合成的抑制作用, 维持正常血清NO水平[5]。而NO 能松弛血管平滑肌、使血管舒张、抑制血小板凝集、改善组织灌注,对股骨头血液供应起保护作用。核心结合因子a1 ( core binding factor alphal 1,Cbfa1) 能调控骨分化相关基因的表达,促进骨组织形成。梁红锁等[6]通过建立激素性股骨头坏死的动物模型,应用普伐他汀进行干预,发现激素性坏死股骨头内Cbfa1 mRNA的表达增加。Weinstein[7]等对激素所致的股骨头坏死手术切除股骨头标本用TUNEL技术进行细胞凋亡检测发现有大量的骨细胞凋亡,认为激素引起的股骨头坏死实际上是骨细胞凋亡。发现他汀类药物普拉固能有效干预激素性股骨头坏死中骨细胞凋亡[8]。Pritchett JW[9]报道一组284名患者接受大量激素治疗的同时预防性地服用洛伐他汀,平均7.5年后,只有3名患者(占1%)发生了骨坏死,骨坏死的发生率明显下降。

    2抗凝、抗血小板以及溶栓药物

    用大白鼠建立动物模型,分别给以冲击注射地塞米松和冲击注射地塞米松同时给予蚓激酶,取股骨头作肉眼、常规病理组织学和超微结构观察[10]。结果: ①肉眼观察实验组股骨头剖面呈红色,对照组呈浅红色; ②光镜下对照组较实验组股骨头骨小梁变细、稀疏、空骨陷窝明显增多,脂肪细胞增大; 双侧股骨头软骨下区骨陷窝空虚率的平均值差别有统计学意义;③电子显微镜下对照组见死亡骨细胞,细胞体积缩小,核固缩比实验组多见。他认为,蚓激酶含有纤维蛋白溶解酶激活剂,能降低过高的纤维蛋白原浓度和血小板聚集率,降低凝血倾向,大剂量应用激素同时给予蚓激酶有助于防止股骨头坏死的发生。廖文胜等[11]动物实验发现藻酸双酯钠能防止激素所致血液流变性异常和骨髓脂肪及细胞肥大,使空骨陷窝数接近正常。但不能减轻激素所致的骨质疏松。Nagasawa K等[12]报道一组60例系统性红斑狼疮的患者,泼龙尼用量等于或超过40 mg/d,其中31例在给以激素治疗的同时给以华法林1~5 mg/d至少3月,29例作为对照。观察逾五年,行MRI检查发现治疗组和对照组无症状性股骨头坏死分别有13个(21%)和19个(33%),症状性股骨头坏死分别为3、8个,差别无统计学意义。

    3中医中药

    激素性股骨头坏死发病机制的中心环节是股骨头血液供应障碍, 中医辨证主要从血瘀证,认为是气血不通、瘀滞而产生的血瘀。治疗以活血化瘀中药应用最多,且贯穿于疗程的始终和益气补肾等治疗中[13,14]。常用中药有丹参、三七、川芎、黄芪、红花、、赤芍、当归等。实验研究发现,中药可通过降脂、降低骨内压、降低血液黏度、改善血液流变状态、促进血管再生重建和改善股骨头微循环、调节TXA2/ PGI2 平衡、清除自由基、促进性激素分泌和骨代谢等机制预防激素性股骨头坏死的发生。袁捷等[15]发现具有补肾健骨、活血化瘀作用的中药木豆叶,在大鼠激素性股骨头缺血性坏死实验中可提高空骨陷窝率、骨小梁面积、血管密度、软骨下小血管的数量与直径、成骨细胞计数等,对激素性股骨头缺血性有明显的预防作用。经研究复方丹参对兔激素性股骨头坏死内皮细胞分泌一氧化氮、内皮素和血管紧张素的影响。复方丹参组能降低第8 周时内皮素和血管紧张素水平,说明复方丹参能部分保护激素性股骨头坏死血管内皮功能受损状态。

    4联合用药

    因为激素性股骨头坏死的发病机制复杂,激素通过多种途径导致了股骨头坏死的发生,故“鸡尾酒疗法”值得一试。观察降脂药物普罗布考和抗血小板药物阿司匹林联用对激素性股骨头坏死的预防作用,发现模型组骨坏死的发生率58% ,治疗组骨坏死的发生率7%。治疗组与模型组比较,PT显著延长,证明阿司匹林通过降低血液高凝状态,改变了血浆中血栓形成倾向;外周血及组织病理观察发现,治疗组与模型组比较,治疗组外周血脂水平较模型组显著下降,骨髓腔内脂肪细胞减少,无明显变性坏死,而模型组正好相反,说明普罗布考减轻了激素所致脂肪代谢紊乱。研究了降脂药物普罗布考和抗凝药物华发林对兔激素性骨坏死的预防作用,发现普罗布考加华发林组、普罗布考组、华发林组骨(股骨和肱骨)坏死发生率分别为5%、38%和33%,均较对照组的70%明显降低。普罗布考加华发林组、普罗布考组的骨髓脂肪细胞大小也较对照组的小。普罗布考加华发林组PT延长、血脂水平下降。实验证实联合应用降脂药和抗凝药有助于预防激素性骨坏死。血塞通、脂必妥和阿仑膦酸钠在长程使用类固醇激素同时应用,能抑制兔激素性股骨头细胞凋亡。三药合用还能提高股骨头血流量, 改善血液流变学指标,改善骨组织结构,预防或减缓激素性股骨头坏死。

    激素性股骨头坏死的药物预防研究少,临床研究更少,如何减少或避免临床医疗中激素性股骨头坏死发生,我们任重道远。
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